Il più ampio studio mai realizzato sull’intero genoma di cellule tumorali, condotto su ben 38 tipi di cancro, ha restituito un’enorme mole di dati, coinvolgendo centiniaia di centri di ricerca in quattro continenti. I dati raccolti serviranno a identificare i marcatori necessari per lo sviluppo di una medicina di precisione e quindi di terapie più mirate per ciascun tipo di cancro e di paziente
di Cristina Da Rold
www.lescienze.it

La promessa della medicina di precisione è quella di abbinare i pazienti a terapie mirate usando la genomica, ma una delle principali barriere a un’efficace implementazione di questa possibilità è la spaventosa eterogeneità del cancro, che varia a seconda del tipo di tumore e del paziente. La creazione di predittori clinici significativi a partire da dati genomici è un obiettivo che può essere raggiunto, ma che richiede un’enorme mole di molte conoscenze scientifiche, di dati e di esiti clinici su campioni significativi di pazienti.

In questi giorni il consorzio Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG) ha pubblicato sulle principali riviste edite dal gruppo di “Nature” una serie di articoli, che saranno fondamentali proprio in questo senso per la futura ricerca oncologica. Si tratta dell’analisi sul genoma del cancro più completa e ambiziosa che sia stata mai realizzata.

A differenza degli sforzi precedenti, che si concentravano su regioni del genoma dei tumori che codificano proteine, questo enorme studio esamina per la prima volta genomi interi, evidenziando che il cancro è un’entità geneticamente più multiforme di quanto sapessimo fino a oggi.

“Il motivo per cui è stato messo in piedi questo progetto è capire se tutto ciò che è extra rispetto ai geni all’interno del genoma possa avere un qualche ruolo nella genesi tumorale”, spiega a “Le Scienze” Giovanni Tonon, direttore del Center for Omics Sciences e dell’Unità di genomica funzionale del cancro dell’IRCCS San Raffaele di Milano. “Oggi grazie a questo progetto ci siamo dati una prima risposta: questo materiale non strettamente genico è risultato meno importante di quanto pensassimo, e questa è di fatto una buona notizia per noi ricercatori perché ci conferma che negli ultimi decenni concentrare gli sforzi sui geni è stata una buona scelta.”

La dimensione del progetto

Qualche numero per capire la portata di questo lavoro. Il progetto ha coinvolto un gruppo interdisciplinare di scienziati provenienti da quattro continenti, con 744 affiliazioni che hanno dovuto superare importanti sfide tecniche, legali ed etiche per effettuare analisi distribuite proteggendo i dati dei pazienti. I ricercatori sono stati divisi in 16 gruppi di lavoro, ognuno incentrato su aspetti distinti della genomica del cancro, per valutare la ricorrenza delle mutazioni e l’evoluzione del tumore.

Nel complesso, il consorzio ha eseguito analisi di 38 tipi di tumore sequenziando genomi tumorali di 2658 pazienti, insieme a campioni abbinati di cellule non cancerose degli stessi individui. Questi dati sono stati integrati dall’analisi di 1188 trascrittomi, che misura le sequenze e la quantità relativa di RNA in un tumore. Ciò ha portato a centinaia di terabyte di dati, distribuiti su più centri di elaborazione dei dati, il tutto facilitato dal cloud computing.

La caratterizzazione genomica completa dei tumori è diventata uno dei principali obiettivi di chi si occupa di ricerca sul cancro sin dal 2001, quando è stato sequenziato il primo genoma umano. “Da allora le cose sono cambiate moltissimo. In particolare, gli sforzi del consorzio forniscono un ottimo esempio di come il cloud computing possa agevolare la collaborazione internazionale e aiutare a far avanzare i campi ad alta intensità di dati. Inoltre, sono da sottolineare anche i notevoli sforzi per un ampio controllo di qualità e un’elaborazione coordinata dei dati, nonché una massiccia e sistematica convalida sperimentale delle procedure computazionali usate per rilevare le mutazioni.”

Le principali novità

Il primo degli articoli pubblicati su “Nature” offre una panoramica proprio dell’ampiezza delle novità emerse: in media, ogni genoma di un cancro porta quattro o cinque mutazioni che forniscono alle cellule tumorali un vantaggio selettivo. Solo nel 5 per cento dei tumori studiati non sono state riscontrate aberrazioni genetiche. Al contrario, molti tumori hanno mostrato segni distintivi di catastrofi genomiche – chiamate cromoplessia (17,8 per cento dei tumori) e cromotripsi (22,3 per cento) – che provocano importanti cambiamenti strutturali a carico dei cromosomi.

Gli altri articoli approfondiscono ciascuno un aspetto diverso di questa enorme mole di dati. “Fra i vari lavori emergono anzitutto due aspetti importanti” spiega Tonon. “Non esaminando solo i geni all’interno del genoma, un altro articolo ha mostrato la ‘fotografia’ precisa della sequenza delle traslocazioni cromosomiche. In questo modo possiamo ora cominciare a rispondere a una domanda rimasta aperta da un secolo: qual è l’effetto della traslocazione cromosomica nella genesi del cancro.”

Un altro tema molto importante per la ricerca futura, anche se non ancora traducibile nella pratica clinica, riguarda i trasposoni, elementi genetici capaci di spostarsi da una posizione all’altra del genoma. “Sappiamo che ci sono delle ripetizioni geniche che si spostano da una porzione all’altra del genoma”, continua Tonon. “Ora possiamo studiare meglio le logiche di questi ‘viaggi’ e chissà che in futuro queste informazioni non possano essere determinanti per la comprensione di aspetti oggi ignoti dell’oncogenesi.”

Nell’articolo di Esther Rheinbay, della Harvard Medical School, e colleghi, è stata usata un’attenta modellizzazione per escludere artefatti e identificare in modo sistematico le cosiddette mutazioni driver nel DNA non codificante. Si tratta di un’impresa ambiziosa, poiché è più difficile rilevare con precisione le mutazioni nelle regioni non codificanti che in quelle codificanti, o valutarne la ricorrenza.

L’ articolo di Moritz Gerstung, dello European Molecular Biology Laboratory, e colleghi, affronta invece il tema importantissimo dell’evoluzione del cancro, presentando la prima ricostruzione su larga scala e riferita a tutto il genoma della storia evolutiva dei tumori, partendo dalle fasi iniziali (precancerose).

In questo lavoro, avendo a disposizione la storia della vita e dell’evoluzione di ben 38 tipi di cancro, gli scienziati hanno ottenuto una prova diretta del fatto che la storia della vita di quasi tutte le cellule del corpo umano, comprese quelle tumorali, è guidata dall’evoluzione somatica, ossia dall’accumulo di mutazioni nelle cellule somatiche, quelle che non sono né cellule germinali né cellule staminali.

I risultati ottenuti suggeriscono che le mutazioni precedono spesso la diagnosi di molti anni, se non di decenni. Insieme, questi risultati determinano le traiettorie evolutive del tumore ed evidenziano le opportunità per una diagnosi precoce.

L’importanza per IA e collaborazioni internazionali

“L’ampia disponibilità e la qualità di queste moli di dati stimolerà quasi sicuramente un’ondata di approfondimenti biologici e sviluppi metodologici” conclude Tonon. L’integrazione con altri set di dati genomici funzionali, per esempio sondando l’organizzazione 3D del genoma, fornirà infatti altri mattoni per un’ulteriore comprensione delle cause e delle conseguenze delle aberrazioni genetiche.

“La più grande limitazione degli studi attuali è la mancanza di dati clinici relativi agli esiti e ai trattamenti dei pazienti. Questi dati consentirebbero… L’ARTICOLO CONTINUA QUI