L’alchimia di ieri

L’alchimica è una “scienza” antica, un insieme di svariate discipline tra cui la chimica, la fisica e la medicina. Il pensiero alchemico è considerato anche come il precursore della chimica moderna, prima della nascita del pensiero scientifico.

Sicuramente tutti noi abbiamo sentito parlare dell’alchimista Nicholas Flamel. Il mito narra che quest’uomo, dopo aver decifrato il contenuto di un libro da lui acquistato, riuscì ad ottenere la pietra filosofale, la quale si pensava possedesse fenomenali potenzialità; oltre a riuscire a tramutare il metallo in oro, questa pietra forniva una sostanza che garantiva l’immortalità. La continua ricerca della pietra filosofale per le sue proprietà si è diffusa in varie culture e per molti anni. Ancora oggi la leggenda affascina molte persone e diversi studiosi.

La scienza di oggi: elisir o pillole anti-età? 

La scienza sta facendo passi da gigante e ormai si pensa che il segreto della longevità sia a portata di mano. Gli scienziati stanno facendo a gara per individuare i geni e i meccanismi molecolari rilevanti in questo processo, per poterli manipolare e creare il famigerato elisir di lunga vita o, in alternativa, qualche pillola anti-età.

I primi passi in questa direzione sono stati effettuati intorno agli anni ’90, mediante la scoperta di un marcatore che, sia su cellule umane in coltura (coltivate in laboratorio), che su cellule in vivo, è in grado di identificare le cellule senescenti (cellule che non sono più in grado di dividersi). Queste cellule si accumulano nel nostro organismo mano a mano che invecchiamo. Questo ha conseguenze negative perché la loro presenza in numero elevato nel tessuto di un organo ne può altera la funzione fino a comprometterla. Le cellule senescenti rilasciano una serie di segnali chimici, soprattutto sotto forma di proteine. L’insieme di queste proteine viene chiamato SASP (Senecent Associated Secreted Protein) e questo insieme di segnalatori può modificare il comportamento delle cellule vicine, inducendo proliferazione o senescenza, oppure viene usato per attirare cellule del sistema immunitario, come i macrofagi.

Le principali proteine segnalatrici appartenenti al SASP, che inducono la senescenza, sono attivate in dettaglio da un gene chiamato CDKN2A, conosciuto anche con il nome di p16^Ink4a (per gli amici p16).

Quello che dei ricercatori del “Mayo Clinc College of Medicine” hanno fatto è stato andare a distruggere (mediante l’utilizzo di un enzima) le cellule che avevano un’alta produzione di p16 (le cellule senescenti). L’eliminazione delle cellule senescenti dall’organismo dei topi ha portato ad un aumento della durata della vita e anche della sua qualità grazie alla riduzione dei disturbi tipici dell’invecchiamento come il malfunzionamento dei tuboli renali, problemi cardiaci o di riparazione dei tessuti. Con l’avanzare dell’età, infatti, la sostituzione di cellule “danneggiate” con cellule “nuove” avviene in modo limitato e rallentato.

Purtroppo l’eliminazione di cellule senescenti non agisce su tutti gli aspetti dell’invecchiamento: la forza muscolare e la memoria, per esempio, non subiscono miglioramenti. Un’altra cosa da tener presente, inoltre, è che le cellule senescenti hanno l’importante ruolo di prevenire la formazione di cellule tumorali e, quindi, la loro completa eliminazione potrebbe causare l’insorgenza di queste patologie. Il gene CDKN2A è, infatti, un noto onco-repressore (ciò, in parole povere, significa che la proteina codificata da questo gene consente di reprimere la moltiplicazione cellulare).

Le cellule senescenti non sono state le uniche soggette a questi studi. Altri aspetti cellulari, altrettanto significativi, correlati alla longevità di un essere vivente sono stati presi in considerazione. Bisogna tener presente, infatti, che i processi di invecchiamento tengono conto di una varietà elevata di meccanismi.

Passiamo ora a parlare di altri principali giocatori della senescenza cellulare. I telomeri costituiscono la regione finale dei bracci dei cromosomi e sono formati da sequenze di nucleotidi non codificanti che hanno l’importantissimo ruolo di evitare perdita di informazioni durante la replicazione. Ad ogni divisione cellulare, infatti, l’enzima adibito alla duplicazione non riesce a replicare la sequenza terminale e viene quindi perso un piccolo numero di nucleotidi. Molti studi hanno affermato che il progressivo accorciamento dei telomeri ha varie conseguenze fisiologiche tra cui: instabilità del genoma, arresto della crescita e la morte cellulare. L’accorciamento dei telomeri è impedito da un enzima presente nelle cellule, chiamato telomerasi. Questo enzima ha la funzione di riscrivere la parte terminale che viene persa. Se la presenza di questo enzima garantisce questo meccanismo, perché i telomeri si accorciano comunque e portano la cellula alla senescenza?

La spiegazione è semplice: questo enzima non è presente in tutte le cellule ma è funzionale solo nelle cellule staminali. Dopo che la cellula ha subito le prime divisioni l’enzima viene disattivato. Per questo motivo i telomeri si accorciano e la cellula entra in fase di senescenza o morte. Tutti questi avvenimenti, dall’accorciamento dei telomeri, all’inattivazione della telomerasi, sono molto importanti per la vita dell’organismo; sono meccanismi fisiologici con il ruolo, tra gli altri, di prevenire l’insorgenza di tumori.

Quello che i ricercatori del Dana-Farber Cancer Institute hanno cercato di fare è stato creare un topo ingegnerizzato nel quale controllare l’azione della telomerasi (riattivazione e spegnimento). In questo modo sono riusciti ad invertire parzialmente i danni causati dall’invecchiamento (elisir di lunga vita), dei quali fanno parte la diminuzione della massa celebrale, la diminuzione della massa dei testicoli e il deterioramento delle funzioni mentali.

Il gene codificante la telomerasi si chiama TERT. Per testare la funzionalità delle telomerasi si è ricorsi all’ ingegneria genetica: topi modificati esprimevano l’enzima riparatore se messi a contatto con una sostanza attivatrice, l’idrossitamoxifene, in modo da avere un maggior controllo sulla presenza della telomerasi attiva nelle cellule. Un po’ come se la sostanza fosse un interruttore molecolare. L’esperimento è stato svolto nel seguente modo: prima di tutto viene disattivata la telomerasi inducendo un invecchiamento molto precoce delle cellule dei topi, in seguito viene riattivata e vengono studiati gli effetti.

I risultati ottenuti, da questo elisir, sono positivi.

Dopo un mese dalla riattivazione della telomerasi, i telomeri vengono estesi e le cellule in stato di senescenza tornano ad essere in grado di dividersi, permettendo così di risanare i danni causati dall’avanzare degli anni.

Nonostante questi risultati incoraggianti ci sono ancora molte cose da chiarire tra cui gli effetti sul normale processo di invecchiamento. Gli studi su questo aspetto sono già in corso e al momento i risultati ottenuti sono molto simili a quelli dei topi che hanno subito una senescenza precoce.

La riattivazione della telomerasi, inoltre, è un processo pericoloso perché potrebbe portare alla formazione di cellule cancerose. Queste cellule hanno la particolare caratteristica di essere immortali proprio perché la loro telomerasi è sempre attiva, quindi possono proliferare e dare origine ad un numero indefinito di cellule figlie.

Negli esperimenti effettuati, al momento, non sono ancora stati riscontrati casi di topi in cui si sono formate cellule cancerose grazie al fatto che la riattivazione dell’enzima è avvenuta per intervalli di tempo brevi.

La scienza di oggi, oltre la genetica

Gli studi più recenti hanno correlato la longevità umana non solo ad aspetti genetici ma anche ad aspetti correlati alla dieta alla quale gli individui sono sottoposti. In molte specie, un metodo di approvata efficacia per allungare la vita, e ritardare l’invecchiamento, consiste nel ridurre le calorie consumate senza indurre malnutrizione. Questo metodo è efficace grazie anche alla presenza di una base genetica, che comprende i geni che producono proteine con la funzione di segnalare al nostro corpo il senso di sazietà o di fame: l’assenza di nutrienti induce la degradazione delle proteine che porta alla diminuzione della formazione di loro aggregati e, di conseguenza, alla diminuzione del loro numero nel citosol. L’organismo inizia ad avere fame.

I primi studi effettuati in questa direzione sono stati fatti su C.Elegans, un nematode con un ciclo vitale molto breve (poco più di due settimane) ed un organismo modello di cui si conosce precisamente il destino di tutte le cellule, dalla nascita alla morte. Si sono andati ad individuare i vari percorsi biochimici che influenzano la durata della vita con l’obiettivo di individuare e mutare i geni che intervengono in questi processi, per poter vedere quali di questi possano causare mutazioni nella longevità dell’individuo. Molti dei geni rilevati da questo studio sono importanti per mantenere l’integrità cellulare, altri geni sono importanti per mantenere uno stato di quiescenza in cui i vermi entrano quando si presenta una carenza di sostanze nutritive e l’energia utilizzata è ridotta al minimo e consumata esclusivamente per le attività essenziali di mantenimento della vitalità dell’organismo. Una volta studiati questi geni su organismi semplici si è passati ad organismi sempre più complessi, passando dal topo e arrivando poi all’essere umano.

Dopo aver individuato i geni importanti per la longevità, i ricercatori sono andati a studiare non solo come aumentare la durata della vita, ma anche come vivere più a lungo in modo più sano. Per svolgere questo studio sono stati presi due topi: uno è stato nutrito a volontà mentre il secondo ha seguito una dieta molto rigida. Nel corso del loro invecchiamento si è potuto notare che il secondo topo mostrava i segni dell’invecchiamento molto tempo dopo rispetto al primo topo. I due topi, inoltre, esprimevano i geni correlati alla durata della vita in modo differente. Questo ha fatto arrivare gli studiosi alla conclusione che la conoscenza delle basi genetiche della longevità è molto importante per cercare di modificare lo stile di vita dell’individuo al fine di aumentarne la durata in buona salute.

La criogenesi di domani

Nei film di fantascienza spesso si vedono scene di persone che sono state congelate e poi risvegliate dopo parecchi anni, magari dopo aver effettuato un viaggio spaziale. Questo processo viene definito ibernazione o crioconservazione ed avviene mediante l’immersione del corpo in azoto liquido. Nei film, tuttavia, il congelamento dell’individuo avviene su persone vive. Anche nella nostra realtà  la criogenesi è possibile ma, per legge, può essere effettuata solo su corpi di persone decedute, negli attimi subito successivi al momento della morte. Si, avete letto bene, non è più fantascienza, si può davvero ricorrere alla crioconservazione e questo processo ha obiettivi ben definiti.

L’obiettivo principale di questo procedimento (elisir) è di congelare i corpi di persone affette da mali attualmente incurabili, che verranno poi risvegliate in un altro tempo, quando si sarà trovata la cura.

L’ipotesi è che le basse temperature manterranno il corpo nello stesso identico stato in cui è stato congelato, senza subire cambiamenti e senza essere soggetto agli effetti dell’invecchiamento. Nel lontano gennaio 1967 veniva ibernato il primo corpo umano, appartenente al dottor James Bedfor, un professore di fisiologia dell’università della California. Il caso più recente è avvenuto nel 2016 ed ha come protagonista una ragazza quattordicenne, malata terminale di un raro tipo di tumore. Nessun corpo è stato ancora risvegliato, quindi non si hanno prove che questo procedimento funzioni.

Ma anche ammettendo che una cosa del genere sia possibile in un futuro, grazie a nuove tecniche, ci sono diversi aspetti che devono essere ancora chiariti ed analizzati, tra cui quello dei tessuti e delle connessioni neurali.

I tessuti biologici sottoposti al processo di congelamento vengono distrutti dai cristalli di ghiaccio formati dall’acqua in essi contenuta. Questi cristalli, mano a mano che si formano, si espandono e vanno letteralmente a rompere le cellule, compromettendo la funzionalità del tessuto stesso. Per risolvere questo problema sono state usate delle sostanze, chiamate crioprotettori, che permetteno di far avvenire il congelamento senza la formazione dei cristalli di ghiaccio. Questo processo, però, è stato testato ed ha avuto risultati positivi solo su piccoli campioni di tessuto ma non è ancora stato testato su organi umani nella loro totalità. Ulteriori risposte potrebbero arrivare dallo studio dei tardigradi, animali incredibili, ne abbiamo parlato in questo articolo (clicca sul link).

Per quanto riguarda, invece, le connessioni neuronali, si entra in una parte molto più delicata, quella che definisce chi siamo: i nostri ricordi, il nostro carattere, i nostri pensieri e desideri. L’idea di congelare e conservare tutto questo per un tempo indefinito non è al momento verosimile.

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A cura di Beatrice Piva. Revisionato da Davide Maspero e Mirko Zago.